今天广东会贵宾厅来梳理下世界上第一种获批上市的免疫检查点抑制剂——CTLA-4抑制剂的作用机制及研发方向。

4月25日，阿斯利康（AstraZeneca）宣布，其在研CTLA-4抗体tremelimumab递交的生物制品许可申请（BLA）被FDA接受，并将通过优先审评渠道接受审评，与抗PD-L1抗体Imfinzi（durvalumab，度伐利尤单抗）联用，治疗不可切除的肝细胞癌患者。预计将在今年第四季度获得FDA的回复。

这一BLA是基于III期临床试验HIMALAYA的最终结果。在这一试验中，接受STRIDE给药方案（即首先使用单剂tremelimumab治疗，后持续接受Imfinzi治疗）治疗的患者，死亡风险与活性对照组相比降低22%（HR=0.78, 96.02% CI，0.65-0.93，p=0.0035）。接近三分之一（31%）的患者生存期超过3年，活性对照组这一数值为20%。

STRIDE方案显著提高了患者三年生存率，凸显了该方案改善不可切除的肝细胞癌患者长期生存结果的潜力。

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老靶点CTLA-4新旧机制引争议

CTLA-4全名为细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（Cytotoxic T Lymphocyte-Associated Antigen-4，CTLA-4）又名CD152，是一类表达于活化T细胞表面的免疫球蛋白超家族成员，负责传递抑制信号给T细胞。

值得注意的是，CTLA-4抑制剂才是世界上第一种获批上市的免疫检查点抑制剂。2011年，BMS的伊匹木单抗（Yervoy，俗称Y药）在美国获批上市，是全球首个免疫检查点抑制剂，也是目前唯一上市的抗CTLA-4单抗。三年后的2014年，第二种免疫检查点抑制剂抗PD-1单抗（Opdivo，纳武利尤单抗，俗称O药）才在日本上市。

相较于PD-1靶点，CTLA-4靶点的作用机制要复杂得多，以至于直到现在仍存争议。

最开始，CTLA-4抑制剂的机制被认定为松开了对初始T细胞的“刹车”，并准许它们在淋巴结中被激活，然后迁移到肿瘤部位对肿瘤细胞进行杀伤。

CTLA-4与CD28具有高达70%的同源性，两者结合相同的配体B7分子（CD80和CD86）。但两者功能是截然相反的：

CD28属于共刺激性免疫检查点，负责向T细胞传递激活信号，促进T细胞分化、增殖为效应细胞；

而CTLA-4属于共抑制性免疫检查点，负责向T细胞传递抑制信号，抑制T细胞的活性。

由于CTLA-4与B7分子的亲和力更高，因此会竞争和阻断CD28对T细胞的激活作用，从而抑制T细胞的增殖和活化。CTLA-4抑制剂正是通过阻断CTLA-4，从而重新激活T细胞分化、增殖为效应细胞。

 CTLA-4和CD28的相对配体亲和力

然而，随着人们对于CTLA-4靶点的逐渐熟悉，行业中开始出现另一种关于CTLA-4靶点机制的推测。这种观点认为，CTLA-4抑制剂并没有通过阻断CTLA-4与B7间的作用来发挥抗肿瘤功效，而是通过抗体Fc受体介导的ADCC（抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用）效应，有效清除高表达CTLA-4的肿瘤局部调节性T细胞（Treg），从而解除Treg的免疫抑制效应，达到抗肿瘤效果。

新的CTLA-4免疫抑制剂作用机制

Treg细胞是一种抑制免疫功能的细胞，当T细胞与感染之间的战争结束后，Treg细胞就会发出攻击停止信号，从而抑制免疫效应。

目前，究竟CTLA-4靶点的机制是免疫检查点阻断，还是Treg的清除，亦或者两者共同起作用，仍存在诸多争议。尽管仍存在很多的不确定性，但新一代CTLA-4抑制剂已然成为业界研发的新方向。

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高效低毒成为新一代CTLA-4抑制剂研发的方向

Yervoy上市初期，尽管能有效延长恶性黑色素瘤患者的生存期，但由于Yervoy极容易过度激活免疫系统，超过70%的患者会出现腹泻、皮疹等副作用，更有甚者会出现死亡病例，大大限制了它的使用场景。

在CTLA-4靶点新机制争论出现后，BMS就开始对CTLA-4抑制剂做出重大改革，设计出产品BMS-986218，这是第一款进行重大改造的CTLA-4抑制剂，于2017年进入临床。BMS-986218通过Fc修饰来增强ADCC功能，通过消除Treg达到大幅降低毒副作用的效果。同样针对Fc修饰来达到效果的，还有Agenus公司的AGEN1181等产品。

除此之外，BMS结合CytomX公司的Probody技术，在Y药基础上进行了第二次具有方向性引领作用的改造。这次通过在Y药基础上增加掩蔽肽，形成新产品BMS-986249。它可以利用肿瘤微环境中特定高表达的蛋白酶，来选择性激活Y药，减少外周组织的毒副作用。

目前，新型CTLA-4抑制剂的开发基本上都是在BMS的两种方法上迭代。如国内广州昂科免疫公司的新一代靶向CLTA-4单克隆抗体药物——ONC-392，通过改造提高CTLA-4抗体的PH敏感性，减少CTLA-4在溶酶体中的降解（抗体诱导的CTLA-4溶酶体降解是不良事件发生的基础），进而保留CTLA-4分子的再循环，能够显著降低CTLA-4抗体的副作用，同时也能增加CTLA-4 抗体的疗效。

2021年底发布的I期临床试验结果也初步表明ONC-392拥有良好的临床安全性和疗效：

疗效方面 ，在I期剂量探索阶段入组的10例病人中，出现2例 CR（完全缓解） ，总体应答率达到60%；
安全性方面 ，初步确定推荐II期临床剂量（RP2D）为10mg/kg。

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政策助力，国内企业积极布局

得益于2017年中共中央办公厅、国务院办公厅发布的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，国内逐渐完善和落实了药品试验数据保护制度，鼓励仿制药发展，加速了CTLA-4相关药物行业的临床推广。

国内企业方面，除了昂科免疫外，天演药业、信达生物、和铂医药、祐和医药、恒瑞医药等均布局了新一代CTLA-4抑制剂。

目前CTLA-4从癌种数量和联合疗法数量方面都在不断拓展，有越来越多的新适应证即将进入到NDA阶段，同时也有大量的新一代CTLA-4进入临床阶段。国内企业在这波开发热潮中，处于一个十分有利的位置。主要是因为目前获批药物少，同时Y药和tremelimumab为新一代CTLA-4药物的开发提供了丰富的经验教训，能让后来者少走弯路；另外绝大多数产品都处于同一起跑线，国内外市场竞争格局尚未定局，国内的CTLA-4药物具备打入美国市场的机会。

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